La obra sitúa su acción en el contexto de la guerra de Italia, cuando el ejército francés cerca Pavía y las fuerzas imperiales debaten cómo responder. En el inicio se entrecruzan dos hilos: por un lado, el militar, marcado por la rivalidad entre Carlos de Lanoy, partidario de retirarse, y el marqués de Pescara, decidido a sostener la plaza y el honor español; por otro, el amoroso, centrado en Diego de Cisneros y Casandra. Cisneros se despide de ella para seguir la campaña, y poco después mata en un lance de honor a Gastón de Lanoy, primo del general, tras una disputa pública. Perseguido por ello, se refugia de manera transitoria en el campo francés, donde es recibido por el rey de Francia. Mientras tanto, Casandra, resuelta a seguir al hombre a quien ama, abandona Milán con su criada Nuncia, se disfraza y se mueve entre los dos bandos. En el campo contrario se expone la situación de Pavía: la ciudad resiste gracias a Antonio de Leiva, pese al hambre y a la falta de paga, y el marqués de Pescara, buscando salvar la plaza, idea una arriesgada maniobra. Hace venir en secreto a Cisneros, reconoce su nobleza y lo convence para fingir que entra al servicio del rey francés, con el fin de engañarlo, llevar dinero a los sitiados y facilitar una acción decisiva en favor del ejército imperial.
En la segunda jornada se desarrolla la parte central de la intriga. Dentro de Pavía, los soldados amotinados por el hambre y la miseria amenazan a Antonio de Leiva, pero la llegada de Cisneros con ocho mil ducados y su penetración en la plaza reaniman la defensa y convierten el descontento en ardor combativo. A la vez, en el campo francés, Casandra, todavía disfrazada y movida por su amor y por el deseo de reparar su honra, trata con el duque de Sufol, que descubre que es mujer y pretende aprovecharse de su situación. Durante una salida nocturna y una acción de sorpresa contra el enemigo, Cisneros, celoso al verla junto al duque, malinterpreta la escena; sin embargo, en el combate Casandra mata al duque de Sufol y salva a Cisneros cuando este queda malherido o aturdido entre los franceses. Al amanecer se produce la gran batalla de Pavía: desde la muralla se contempla la intervención de Pescara, de la infantería española y de los defensores de la ciudad. El ejército francés se desordena, el rey Francisco combate valerosamente, pero termina cercado y derribado de su caballo. Surge entonces una disputa entre varios capitanes y soldados sobre quién ha hecho prisionero al monarca, si el vizcaíno Joannes, Diego de Ávila o el propio Borbón; finalmente, el rey decide entregarse al marqués de Pescara, por considerarlo el más digno y por no querer rendirse a un vasallo de su mismo rey que juzga deshonrado. Pescara lo recibe con grandeza, reconoce el valor del vencido y queda además impresionado por la belleza y lealtad de Casandra, aunque comprende que su verdadero vínculo está con Cisneros.
La tercera jornada se centra en las consecuencias políticas y personales de la victoria. Francisco, ya preso, es tratado con respeto por los vencedores, y la obra insiste en la dignidad del rey derrotado y en la cortesía de los españoles. Lanoy conduce al monarca hacia España, lo que provoca la indignación de Borbón y del propio Pescara, que consideran que el general se apropia de una gloria común; este conflicto se presenta como una querella de honor entre servidores del emperador. Paralelamente, persiste el problema de Cisneros: aunque ha sido decisivo en la salvación de Pavía y en la victoria, pende sobre él la culpa por la muerte de Gastón de Lanoy. Casandra y Nuncia intervienen entonces para aclarar los hechos, explicar la fidelidad de la joven y disipar los celos de Cisneros y la inclinación que Pescara había empezado a sentir por ella. Ya en presencia del emperador Carlos, Francisco solicita clemencia para Cisneros, Casandra pide formalmente su perdón y el emperador, persuadido por los servicios del soldado y por la razón política de premiar la lealtad eficaz, lo absuelve y lo honra nombrándolo alcaide y gobernador del castillo de Milán. Acto seguido manda celebrar el matrimonio entre Cisneros y Casandra, recompensa también a Joannes y a Ávila por la captura del rey, y dispone la boda de Nuncia con Joannes. El desenlace une así la resolución amorosa con la afirmación del orden político: la victoria imperial en Pavía, la prisión honorable del rey de Francia y la restauración de la honra de los personajes fieles al emperador.