La acción comienza en un Milán asolado por la peste, con las puertas de la ciudad cerradas y procesiones públicas para implorar el fin del contagio. Hasta allí llegan desde España don Enrique de Vera y su criado Ratón. En las afueras se desarrolla una escena decisiva: el duque Alberto de Ferrara, enfermo y abandonado fuera de la ciudad conforme a las leyes sanitarias, suplica auxilio a sus dos hijos, Laurencio y Astolfo. Ambos rehúsan acercarse por miedo al contagio y lo dejan solo, alegando que sería inútil morir con él. Cuando parece condenado a perecer sin consuelo, don Enrique, movido únicamente por la caridad, lo socorre, lo carga sobre sus hombros y lo lleva a una ermita cercana para darle refugio y buscarle alimento. Sin embargo, al volver Enrique, Alberto ya no está: se infiere después que ha sido recogido por enemigos suyos y llevado prisionero. Paralelamente, se sabe que Laurencio, huyendo de la peste y ocultando su identidad bajo el nombre de Leoncio, se ha hecho caudillo de bandoleros en los montes, con intención de atacar Milán y frustrar tanto las aspiraciones de su hermano como las de Julio Fiesco sobre el poder y la mano de su prima Margarita.
La segunda línea de la intriga se desarrolla en el palacio de Milán. Muerto el duque Eusebio, su hija y heredera Margarita reúne al Senado para abrir un codicilo en el que su padre dispone que se abran las puertas principales de la ciudad y que el primer hombre que entre por ellas sea considerado elegido por el cielo para ser esposo de la duquesa y señor del estado, siempre que después demuestre fe, prudencia y capacidad para gobernar. El primero en entrar resulta ser don Enrique, que es llevado a palacio sin conocer la causa y sometido a una prueba: durante tres días gobierna Milán, mientras Margarita y el Senado observan sus acciones. Enrique se muestra generoso, justo y discreto, y causa buena impresión; pero la duquesa, deseosa de conocer si la aman a ella o a su fortuna, finge con ayuda del Senescal y de Matilde que esta última es la soberana y que ella solo es su dama. Enrique, impresionado por la supuesta criada, se enamora de ella y declara abiertamente que renunciaría a la propia corona por su hermosura; con ello, sin saberlo, revela que ama a Margarita por su persona y no por interés. Sin embargo, Matilde, movida por la ambición de favorecer a Astolfo y apoyada por sus criadas, urde un engaño con falsas cartas y testimonios que presentan a Enrique como traidor, casado y dispuesto a entregar Milán al rey de Castilla. Margarita, ofendida y todavía sin comprender del todo la verdad, lo depone de golpe, manda prenderlo y hacer pública su supuesta traición, mientras Ratón es también castigado y ambos son arrojados a la ignominia.
En la tercera jornada, Enrique soporta en cadenas el escarnio popular, aunque mantiene su fidelidad a Margarita y lamenta sobre todo haber perdido su favor. Cuando nadie parece acordarse de los beneficios que él ha hecho, se confirma la ingratitud de Laurencio, que, al frente de tropas, rehúsa liberarlo pese a deberle la vida desde que Enrique le perdonó cuando fue llevado como bandolero a su presencia durante su breve gobierno de Milán. En cambio, un humilde carbonero, a quien Enrique había socorrido con dinero, le devuelve el beneficio: lo libera de sus grillos, le da armas y le señala la ruta segura. Huyendo, Enrique llega al castillo donde está preso Alberto y, por segunda vez, arriesga la vida para salvarlo. Con Alberto libre, ambos regresan a Milán en medio del conflicto entre Margarita, Matilde, Astolfo y Laurencio, mientras la ciudad se divide y se intenta resolver la sucesión por nuevas aclamaciones y votos. Entonces Alberto, dado por muerto, comparece ante el Senado y relata cómo sus hijos lo abandonaron en la peste y cómo Enrique lo socorrió primero en el campo y luego en la prisión. Recordando además el codicilo de su hermano Eusebio, según el cual a falta del sujeto previsto podía corresponderle a él la elección, declara que solo el verdaderamente piadoso merece ser tenido por hijo y heredero: no sus hijos naturales, sino Enrique, que obró con caridad desinteresada. Así se reconoce a Enrique como digno del laurel de Milán y esposo de Margarita; Laurencio y Astolfo aceptan la decisión, y además se dispone que Laurencio recupere Ferrara con apoyo militar. El desenlace exalta la piedad, la gratitud y el mérito moral por encima del linaje, la ambición y la sangre.